本日はセルジーン（株）本社にて、乾癬治療薬であるオテズラ錠（アプレミラスト）の使用経験が豊富な開業医が集まり、少人数によるざっくばらんなミーティングが開催されました。

オテズラ錠の使用経験に基づくご講演があり、またディスカッション・タイムもあったため、多くの先生方のご意見を伺うことができました。非常に参考になり、参加した甲斐がありました。

オフィシャルな会合ではないため、内容に関して詳しく書くことはできないのですが、最も興味深かったのが「光線療法を併用しながらオテズラ錠を内服した症例に著効・有効例が多かった」という点です。

「オテズラ錠は光線療法との併用が良さそうだ」という話は耳にしていたのですが、それだけでは何も根拠がないためさほど重要な情報として捉えていませんでした。しかしながら、「医療機関ごとのオテズラ錠の治療成績、及び関連要素」を統計的にまとめた際に、複数の施設から「光線療法を併用しながらオテズラ錠を内服した症例に著効・有効例が多かった」という結果が出た点は注目に値すると思われます。

なぜこのような結果になったのでしょうか？　ミーティング後からずっとこのことを考えていました。そうしたら、ふとこんな仮説が浮かんできました。本日のディスカッションで様々なキーワードが飛び交っていたのもヒントになりました。

この考えは私見であり、あくまでも仮説であることを再度お断りしておきますが、結論から申し上げますと「乾癬を治すためにオテズラ錠単独では不十分なのではないか」というものです。これはオテズラ錠を否定的に捉えているわけではありません（私自身はオテズラ錠が大好きです）。しかしながら、こう考えるとオテズラ錠にまつわる様々な現象が説明しやすいのです。

まずは一般的な病気の治療についてですが、炎症性疾患における治療の大前提として「病気の強さ（炎症）よりも治療の強さ（抗炎症作用）が優っている」という力関係でなくてはなりません。単純化するために、「病気の強さ（炎症）＜ 治療の強さ（抗炎症作用）」のように表します。

これは当然の話であって、我々皮膚科医は日常診療において「皮膚病の強さを瞬間的に見極め、その病気の炎症を抑え込むのに必要な薬剤の強さを決定する」というプロセスを繰り返しています。こういった訓練を何百万回やったのかは覚えていませんが、このプロセスを繰り返し、かつその結果を見届けることで、治療精度を高めているわけです。

「病気の強さ（炎症）＜ 治療の強さ（抗炎症作用）」という治療ができれば、再診時には回復傾向にあります。
逆に「病気の強さ（炎症）＞ 治療の強さ（抗炎症作用）」という治療をすれば、改善がない、もしくは悪化することになります。

皮膚科で最もよく使用する抗炎症剤といえば「ステロイド外用剤」です。皮膚科医は「病気の重症度、部位、およびその他の要素」を勘案して、「どの位の強さのステロイド外用剤がベストなのか？」を選択することができます。これは前述の治療プロセスを繰り返した経験が豊富だからです。

これに対して日本の皮膚科医におけるオテズラ錠の使用経験は、まだ現時点で「1年強」しかありません。

発売前の臨床試験の段階で「ある一定レベルの効果が認められる（詳細は「オテズラ錠　院内勉強会（2017.5.2）」）」、発売後の使用経験から「すぐに効き始める人、ゆっくり効いてくる人、残念ながら効かない人がいる（詳細は「【セミナー】オテズラ錠の効果発現は3型に大別される（2018.2.18）」）」ということが分かっているに過ぎません。

また「どのような乾癬症例にオテズラ錠が有効なのか？」という点も分かっていません。
■皮疹（皮膚病変）のタイプ：発売当初「小型の皮疹が中心の症例に効きやすいのではないか？」という話もありましたが、小型で効きにくい場合もあれば、大型で効く場合もあり、現時点では不明。
■体重：特に関係はなさそうで、120Kgの人が効いて、60Kgの人が効かないという場合もある。
■乾癬の重症度：乾癬の重症型である「関節症性乾癬（乾癬性関節炎）」で効いて、皮疹の数も少ない軽症の乾癬で効かないという場合もある。

加えて、オテズラ錠の処方量についても、保険上「60mg/日（30mgx2錠）」に限定されています。「効きが悪いからオテズラ錠の量を増やす」という対応は、現時点では認められていません。

つまり我々皮膚科医はオテズラ錠に関して「尋常性乾癬（もしくは関節症性乾癬）だから処方する」といった画一的な対応しかできていないわけです。

「効きそうなタイプの乾癬だから処方する」という予測に基づいた症例の選択や、「重症だから増量して処方する」という治療に強弱をつけて対処するといった、他の疾患であれば当然行なっている対応をオテズラ錠においてはできていないわけです。

このような状況であるにもかかわらず、「オテズラ錠は有効性に当たり外れがある薬剤」とマイナス評価を下すのはナンセンスだと思います。

オテズラ錠の作用機序は、以下のように「細胞内のcAMP濃度を上昇させる薬剤」です。

乾癬では「免疫細胞や表皮細胞内におけるPDE4（ホスホジエステラーゼ4）の過剰発現によるcAMP濃度の低下」が生じ、皮膚炎の原因となる炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-23、IL-17、INF-γなど）の産生が亢進しています。そしてIL-10などの抗炎症性サイトカインが減少します。

オテズラ錠はPDE4阻害剤として働き、cAMP濃度を上昇させます。その結果炎症性サイトカインを減少させ、また抗炎症性サイトカインを増加させ乾癬を改善へ導きます。

「免疫細胞や表皮細胞内のcAMP濃度上昇による皮疹の改善」には、おそらく閾値のようなものがあると思われます。ここでいう閾値とは「ある一定のcAMP濃度に達すると皮疹が改善方向に変化し始めるというレベル」です。こう考えると、前述の３パターンはこう表現することができます。

■すぐに効き始める人
オテズラ錠 60mg/日により一気にcAMP濃度が閾値を突破する症例。

■ゆっくり効いてくる人
オテズラ錠 60mg/日によりcAMP濃度が上昇するものの、閾値を超えるほどではない症例。しかし内服を継続することによって徐々に細胞内cAMP濃度が上昇し、20〜30週内服後に閾値を超える濃度に到達する症例。

■残念ながら効かない人
・オテズラ錠 60mg/日によりcAMP濃度が上昇するものの、閾値を超えるほどではない症例。内服を継続しても閾値を超える濃度に到達しない症例。
・オテズラ錠 60mg/日によりcAMP濃度の閾値を突破するものの、その効果が皮疹の改善に反映されない症例（このパターンが真の無効例と思われる）

ここで最初の「なぜ光線療法を併用しながらオテズラ錠を内服した症例に著効・有効例が多かったのか？」に戻りますと、併用の結果として「閾値が下がった」のだと思われます。

オテズラ錠単独で治療する場合は、「細胞内cAMP濃度の上昇」だけで「皮疹の改善」という結果を出さなくてはなりません。それに対して光線療法を併用する場合は、「光線療法によって皮疹が改善する分」もありますから、「細胞内cAMP濃度の上昇」による効果はそれを差し引いた分を満たせばいいわけです。つまりオテズラ錠単独で治療する場合に比べ、「細胞内cAMPは低濃度でも皮疹の改善という結果につながる＝閾値が低下する」と考えられます。

こう考えると「光線療法を併用しながらオテズラ錠を内服した症例に著効・有効例が多かった」という結果を説明することができますし、これをヒントにオテズラ錠の有効例を増やすことも可能かもしれません。

「併用療法によって閾値を下げる＝オテズラ錠の有効性をUPさせる」ことが正しければ、併用療法を積極的に組み合わせることによって「ゆっくり効いてくる人」や「残念ながら効かない人（真の無効例を除く）」の中にも劇的に皮疹が改善する症例が増えると思われます。

併用療法には外用剤、光線療法、および内服薬がありますが、その中でも特に「漢方薬」との組み合わせに注目しています。乾癬に有効とされる漢方薬もいくつかありますので、それらとの組み合わせで目を見張るような効果が発揮されるかもしれません。

オテズラ錠は乾癬に対する25年ぶりの経口剤新薬であり、その薬価の高さから、「オテズラ錠単独での有効性」に興味が集中しがちですが、実は「併用療法の中心的存在」なのではないかと考えています。